Mekanisme for hMTH1s brede substrat-spesifisitet avslørt

Lamellgardin - Bytte mekanisme for betjeningsstang (Kan 2019).

Anonim

Human MutT homolog 1 (hMTH1) protein virker som det primære enzymet for å bryte ned (hydrolyserende) skadede (oksyderte) deoksynukleosidtrifosfater (dNTPs) substratene til DNA-syntese. Nylig har hMTH1 trukket oppmerksomhet som et populært mål for nye anticancerterapier fordi det ikke er avgjørende for normale celler, men kreftceller krever at man unngår å inkorporere oksyderte nukleotider i DNA, noe som vil resultere i kreftcelledød. Nå er hMTH1-hemmere utviklet som anticancermedikamentkandidater. Selv om enkelte rapporter hevder bruken av hMTH1-inhibering, forventes høye potente og selektive hemmere av hMTH1, som vil tillate innføring av oksyderte nukleotider i kreftcelled DNA, for fremtidig kreftbehandling.

Enzymer er vanligvis veldig spesielle om materialet de katalyserer (substrat). Noen kan imidlertid katalysere mer enn ett substrat, og hMTH1 er kjent for å hydrolysere flere oksiderte dNTPer. Årsakene til den brede substratspecifikiteten var ikke utforsket da forskere fra Japan begynte å vurdere spørsmålet.

Forskere fra Kumamoto University, National Institutes for Quantum og Radiological Science and Technology og Kyushu University utførte strukturelle og kinetiske analyser på hMTH1 for å bestemme mekanismene bak sin evne til å hydrolyse forskjellige oksiderte mutagene dNTPs, slik som 8-oxo-dGTP og 2- oxo-dATP, med tilsvarende effektivitet. Deres eksperimenter fant bevis på at protonasjonstilstanden mellom aspartatresidene Asp-119 og Asp-120 var den avgjørende faktor i hMTH1s brede substrat-spesifisitet. Med andre ord er tilsetningen eller fjerningen av en eller flere protoner hos Asp-119 eller Asp-120 hva som forårsaker hMTH1 å gjenkjenne 8-oxo-dGTP eller 2-okso-dATP. Dette tillater hMTH1 å hydrolyse de oksiderte mutageniske dNTPene før de blir brukt til DNA-syntese; DNA som inneholder oksyderte nukleotider vil forårsake kreftcelledød.

"Vi fant at forskjellige protonasjonstilstander mellom Asp-119 og Asp-120 er signalet for hMTH1 for å hydrolyse de skadede nukleotidene. Hvis denne virkningen av hMTH1 kan undertrykkes, vil kreftceller akkumulere skadede nukleotider og til slutt gjennomgå apoptose, " sa Kumamoto University Professor Yuriko Yamagata, leder av forskningsgruppen. "Forklaringen av denne mekanismen skal bidra til utviklingen av hMTH1-målrettet anticancer-legemidler."

menu
menu