PAINS-killer: Studien finner alvorlige problemer med populært stoff screening verktøy

Anonim

Et mye brukt screening verktøy distribuert i de tidlige faser av narkotika funn for å utrydde uønskede forbindelser er feil så ofte kan det ikke stole på seg selv, ifølge forskere ved University of North Carolina på Chapel Hill.

PAINS- eller pan-assay interferensforbindelser-er en fremtredende kilde til falske positiver i legemiddelprosessen. PAINS er biologisk aktive forbindelser som maskerer som potensielle legemiddelkandidater under den første høyvolums screening som brukes til å søke etter mulige nye legemidler. PAINS arbeider ved å forstyrre analyseteknologien som brukes i screeningen for å rapportere biologisk aktivitet, men de er ikke aktive mot det tilsiktede biologiske målet.

For syv år siden identifiserte et team av forskere et sett med molekylære fingeravtrykk som de sa kunne brukes til å identifisere PAINS-forbindelser. De fant 480 molekylære fragmenter som de kalte PAINS-varsler. Tilstedeværelsen av en PAINS-varsel i en forbindelse betydde at forbindelsen var en PAIN. Farmasøytisk forsker var takknemlig for endelig å ha et brukervennlig verktøy for å filtrere PAINS ut av medisinfunnprosessen. Ikke så fort, sier Alex Tropsha, Ph.D., KH Lee Distinguished Professor ved UNC Eshelman School of Pharmacy.

Teamet hans, ledet av studenten Stephen Capuzzi, tok en hard titt på hvordan 480 PAINS-varslene ble utviklet. De fant at 328 av varselene - nesten 70 prosent - ble opprettet fra bare fire eller færre forbindelser hver. Ingen levedyktige konklusjoner bør gjøres fra slike små prøver, sa Capuzzi.

"I noen tilfeller viste bare en forbindelse med en bestemt understruktur dårlig handling, og deretter ble det opprettet et varsel. I PAINS-screeningsverktøyet blir det varslet på alt med en lignende struktur, " sa Capuzzi. "Det er som noen som ble bitt av en hund som heter Fido, og antar at hver hund som heter Fido, er farlig."

UNC-Chapel Hill-forskerne analyserte tusenvis av forbindelser som har blitt testet i hundrevis av eksperimenter, og viste at flertallet av forbindelser som er merket med PAINS-varsler, ikke har noen tendens til å forstyrre undersøkelsesteknikk for narkotikakandidater, og kan faktisk være konsekvent inaktive til tross for omfattende testing.

"PAINS er virkelige, og de er et reelt problem for medisinske kjemikere som kanskje ser på titusenvis av forbindelser om dagen på jakt etter en medisinsk kandidat, " sa Tropsha. "Men PAINS-varslene flagger store mengder gode forbindelser som PAINS. Vi har også funnet ut at tilstedeværelsen av PAINS-varsler, i motsetning til forventningene, ikke gjenspeiler noen økt aktivitet under analyseprosessen."

Ved utfordring av en populær ide som PAINS-varsler måtte UNC-Chapel Hill-forskerne være sikre på at de hadde rett i å si at systemet er kritisk feil, slik at de testet ideen deres i stor utstrekning.

For det første analyserte de tusenvis av forbindelser i en offentlig tilgjengelig database av grundig testet kjemikalier og viste at mange forbindelser som har PAINS-understrukturer, ikke synes å forstyrre stoffskjermteknologi.

Deretter brukte teamet PAINS-filter til en gruppe kjemiske forbindelser kjent som mørk kjemisk materiale. Forbindelsene i denne gruppen er alle testet mer enn 100 ganger hver uten å vise noen biologisk aktivitet. De, per definisjon, bør ikke inneholde noen PAINS-varsler fordi PAINS er biologisk aktive, men UNC-teamet fant 109 PAINS-varsler som er tilstede i 3, 570 mørke kjemiske stoffer, som er vurdert.

Endelig har UNC og andre forskere også observert at 87 FDA-godkjente legemidler, inkludert 19 fra Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner, inneholder PAINS-varsler. Et eksempel er zidovudin, som brukes til å forebygge og behandle hiv / aids. Mellom 2008 og 2011 ble zidovudin foreskrevet over 1 million ganger i USA alene.

Eltrombopag, en FDA-godkjent gjennombruddsbehandling for trombocytopeni, eller lavt blodplatetal, inneholder PAINS-varsler. Det gjør også Tadalafil, bedre kjent som Cialis, som har årlig omsetning på to tusen dollar og er godkjent for å behandle både erektil dysfunksjon og forstørret prostata.

"Folk har blindt brukt PAINS-varsler, og hvis de fortsetter å gjøre det, kan mange trengte medisiner aldri bli funnet, " sa Tropsha. "Beregningsverktøy kan hjelpe til med triageprosessen for å finne nye stoffforbindelser, men hvis de brukes uhensiktsmessig eller uten forsiktighet, kan de samme verktøyene hindre fremtidige stoffer fra å gjøre det til markedet."

Tropshas gruppe fortsetter å arbeide med beregningsmessige tilnærminger som på en pålitelig måte vil forutsi mulige legemiddelkandidater, samtidig som man unngår usannsynlige legemiddelkandidater fra videre behandling. Deres studie ble publisert i ACS Journal of Chemical Information og Modeling og ble valgt som et ACS Editors Choice-artikkel.

menu
menu