Studiet undersøker hvor tidlig embryonal utvikling kan gå galt

Calling All Cars: Hit and Run Driver / Trial by Talkie / Double Cross (April 2019).

Anonim

En ny studie i tidsskriftet Nature Cell Biology har avdekket informasjon om et sentralt stadium som menneskelige embryonale celler må passere like før embryoimplantater. Forskningen, ledet av UCLA-biologen Amander Clark, kan bidra til å forklare visse årsaker til infertilitet og spontan abort.

Infertilitet påvirker rundt 10 prosent av den amerikanske befolkningen, og omtrent 15 til 20 prosent av alle svangerskap i USA slutter i abort. I mange tilfeller er årsakene til infertilitet og abort ikke kjent.

Et team ledet av Clark, en UCLA professor i molekylærcelle og utviklingsbiologi og medlem av Eli og Edythe Broad Center for regenerativ medisin og stamcelleforskning ved UCLA, utgitt for å finne ut hvordan epigenomiske endringer - ikke-genetiske påvirkninger på genuttrykk - i menneskelige embryonale stamceller kan forklare hvorfor noen embryoer ikke er levedyktige.

De begynte med å analysere celler i tidlig embryo; disse cellene er pluripotente, noe som betyr at de kan forvandle seg til en celle i menneskekroppen.

"I mange år syntes forskere at menneskelig pluripotency var en enkelt stat, " sa Clark. "I løpet av de siste tre årene har feltet imidlertid oppdaget at menneskelig pluripotency involverer minst to hovedstater, og som embryoer vokser stamceller passere gjennom disse to forskjellige tilstandene av pluripotency på vei til embryoet som etablerer en graviditet."

Etter at et menneskelig embryo befruktes og før det implantateres i livmorforingen, er celler i embryoen i en svært umoden tilstand av pluripotency kalt "naiv" tilstanden. Det er lite kjent om naiv tilstanden, men forskerne mener at hvis embryonale celler ikke først kan komme inn i denne tilstanden, er embryoen ikke levedyktig og et abort ville oppstå. Rundt tiden et embryoimplantat, går cellene inn i "primed" tilstanden. Primed celler er klare til å skille seg inn i alle de forskjellige celletyper i kroppen.

"Selv om ingen vet nøyaktig hvorfor den naive tilstanden til pluripotency eksisterer, eller hva som hjelper naive celler å holde seg i den tilstanden over en periode, kan det være å gi en beskyttelsesmekanisme som forhindrer at embryonale celler skiller seg for fort, noe som vil sikre Tidspunktet for implantasjon er riktig, "sa Clark.

For bedre å forstå hva som bidrar til å regulere naiv tilstanden, sammenlignet forskerne epigenomiske endringer i laboratorieopprettede naive og primerte embryonale stamceller. De oppdaget at begge celletyper har forskjellige sekvenser av åpen kromatin gjennom deres DNA. Kromatin består av DNA og protein som kondenserer for å danne kromosomene i en cellekjerne.

Unike sekvenser av åpen kromatin innen en hvilken som helst celletype virker som strekkoder. Gene-regulerende proteiner kalt transkripsjonsfaktorer i de åpne områdene av kromatin "skann" strekkoden og bind så til den, som påvirker genetisk aktivitet i cellen.

"Vi så spesielt på åpen kromatin og fant en strekkode som er unik for naive embryonale stamceller som gjentas igjen og igjen, så vi spurte hvilken transkripsjonsfaktor som gjenkjenner strekkoden, " sa Clark.

Forskerne oppdaget at en transkripsjonsfaktor kalt TFAP2C gjenkjenner strekkoden. For å lære mer om sin spesifikke rolle, slettet de genet som gjør TFAP2C proteinet fra både primede og naive embryonale stamceller i laboratoriet ved hjelp av et genredigeringsverktøy kalt CRISPR-Cas9.

De fant ut at sletting hadde ingen effekt på primet stamceller. Omvendt, når TFAP2C ble slettet fra naive stamceller, ble områdene av åpen kromatin knyttet til den naive tilstanden stengt og de naive stamceller passerte til en primed tilstand.

Forskningen avslørte også om 1500 områder med åpen kromatin som er svært følsomme overfor tap av TFAP2C og viste at det er hundrevis av gener knyttet til tidlig embryonal utvikling i disse områdene.

"Vi har oppdaget at tilstedeværelsen av TFAP2C markerer en viktig forskjell mellom de naive og primed tilstandene av pluripotency, og at TFAP2C er nødvendig for å opprettholde naiv tilstanden til pluripotency, " sa Clark. "Vi viste også at uten TFAP2C, er hundrevis av gener ikke uttrykt riktig, noe som mest sannsynlig vil resultere i tidlig abort."

I tillegg bekreftet forskerne at områdene av åpen kromatin tilstede i lab-skapte naive embryonale stamceller også er tilstede i embryoer før scenen assosiert med implantasjon.

"Våre funn er relevante for den naturlige prosessen med menneskelig utvikling fordi de samsvarer med det vi ser i menneskelige preimplantasjonsembryoer, " sa Clark. "Dette gir ny informasjon om en tid i livssyklusen som vi lite vet om. Grundleggende kunnskap som dette kan bidra til å bedre forutsi infertilitet eller embryokvalitet."

Studien kan også føre til viktige framskritt innen et medisinsk område som historisk har blitt underfinansiert og underappreciert, delvis fordi emnet for infertilitet ses som tabu og fordi det ikke tiltrekker seg oppmerksomheten til dødelige sykdommer som kreft.

"Folk som opplever infertilitet og abort kan fortelle nære venner eller familie, men for ofte blir disse problemene ikke diskutert, " sa Clark. "Men infertilitet er en betydelig helseproblemer. Det fortjener vår oppmerksomhet, og vi som et samfunn må være mer åpne om det."

menu
menu